Trabajos Originales

  • Comportamiento farmacocinético de los metabolitos de albendazole en cerdos
  • Comportamiento farmacocinético de los metabolitos de albendazole en cerdos
DOI: 10.5354/0716-260X.1994.4740

Resumen

En el presente trabajo se evaluó el comportamiento farmacocinético de los metabolitos de albendazole (ABZ): albendazole sulfóxido (ABZSO) y albendazole sulfona (ABZSO2) en cerdos, tras la administración oral de ABZ a la dosis de 10 mg/kg. ABZ droga madre no fue detectada en plasma, siendo ABZSO y ABZSO2 los principales metabolitos recobrados. La concentración máxima (Cmax) alcanzada por ABZSO fue de 1,67 ± 0,18 μg/ml) a las 7,67 ± 0,95 h postadministración (Tmax). El metabolito inactivo ABZSO2 presentó un Cmax de 1,04 ± 0,17 µg/ml a las 18,00 ± 0,00 h postratamiento. Las áreas bajo la curva concentración vs tiempo (ABC) para ABZSO y ABZSO2 fueron de 23,29 ± 2,81 y 12,42 ± 1,80 μg.h/ml, respectivamente. La T½β fue similar para ambos metabolitos (3,54 ± 0,25 h para ABZSO y 2,95 ± 0,52 h para ABZSO2), con un período de detección plasmática que no superó las 36 h. El bajo pH ácido en el estómago del cerdo favorece la disolución de la formulación de ABZ, permitiendo la posterior absorción del fármaco en el intestino. Estos resultados muestran claras diferencias en la cinética de disposición plasmática de este fármaco benzimidazole, con respecto a otras especies animales. De acuerdo a los resultados cinéticos reportados en este artículo, se podría esperar elevada eficacia contra parásitos gastrointestinales sensibles a la droga, ya que una dosis única asegura la permanencia en plasma del metabolito activo ABZSO, por un período de tiempo to suficientemente prolongado como para alcanzar el parásito 'blanco' en concentraciones adecuadas. En conclusión, la caracterización de la cinética plasmática de los metabolitos de ABZ en cerdos ha sido descripta por primera vez. Estos resultados contribuyen significativamente al entendimiento de la relación entre comportamiento farmacocinétieo y eficacia clínica de drogas antihelmínticas en la especie porcina.

Palabras claves: Albendazole, perfil farmacocinético, biodisponibilidad, cerdos.

Abstract

The plasma disposition kinetics of albendazole sulphoxide (ABZSO) and albendazole sulphone (ABZS02), was investiga ted following the oral administration of albendazole (ABZ) (10 mg/kg) in pigs. ABZ parent drug was not detected in plasma at any time post-treatment. ABZSO and ABZSO2 were the analytes recovered in plasma between 0.5 and 30-36 h post-administration of AVZ. ABZSO peak plasma concentration (Cmax) (1.67 ± 0.18 µg/ml) was achieved at a Tmax of 7.67 ± 0.95 h; ABZSO2 Cmax (1.04 ± 0.17 µg/ml) was obtained at 18.0 ± 0.0 h post-treatment. Both metabolites showed a similar elimination half-life (between 2.95 and 3.54 h); however, the anea under the concentration vs time curve (AUC) was significatly higher for the ABZSO, the area under the concentration vs time curve (AUC) was significatly higher for the ABZSO metabolite (23.19 ± 2.81 µg.h/ml) compared to that for ABZSO2 (12.42 ± 1.8 µg.h/ml). The results reported in this anticle describe for the first time the disposition kinetcs of ABZ metabolites in pigs. This preliminary findings contribute to optimize parasite control in swine production.

Key words: Albendazole, pharmacokinetic profiles, bioavailability, pigs.

Abstract

En el presente trabajo se evaluó el comportamiento farmacocinético de los metabolitos de albendazole (ABZ): albendazole sulfóxido (ABZSO) y albendazole sulfona (ABZSO2) en cerdos, tras la administración oral de ABZ a la dosis de 10 mg/kg. ABZ droga madre no fue detectada en plasma, siendo ABZSO y ABZSO2 los principales metabolitos recobrados. La concentración máxima (Cmax) alcanzada por ABZSO fue de 1,67 ± 0,18 μg/ml) a las 7,67 ± 0,95 h postadministración (Tmax). El metabolito inactivo ABZSO2 presentó un Cmax de 1,04 ± 0,17 µg/ml a las 18,00 ± 0,00 h postratamiento. Las áreas bajo la curva concentración vs tiempo (ABC) para ABZSO y ABZSO2 fueron de 23,29 ± 2,81 y 12,42 ± 1,80 μg.h/ml, respectivamente. La T½β fue similar para ambos metabolitos (3,54 ± 0,25 h para ABZSO y 2,95 ± 0,52 h para ABZSO2), con un período de detección plasmática que no superó las 36 h. El bajo pH ácido en el estómago del cerdo favorece la disolución de la formulación de ABZ, permitiendo la posterior absorción del fármaco en el intestino. Estos resultados muestran claras diferencias en la cinética de disposición plasmática de este fármaco benzimidazole, con respecto a otras especies animales. De acuerdo a los resultados cinéticos reportados en este artículo, se podría esperar elevada eficacia contra parásitos gastrointestinales sensibles a la droga, ya que una dosis única asegura la permanencia en plasma del metabolito activo ABZSO, por un período de tiempo to suficientemente prolongado como para alcanzar el parásito 'blanco' en concentraciones adecuadas. En conclusión, la caracterización de la cinética plasmática de los metabolitos de ABZ en cerdos ha sido descripta por primera vez. Estos resultados contribuyen significativamente al entendimiento de la relación entre comportamiento farmacocinétieo y eficacia clínica de drogas antihelmínticas en la especie porcina.

Palabras claves: Albendazole, perfil farmacocinético, biodisponibilidad, cerdos.

Abstract

The plasma disposition kinetics of albendazole sulphoxide (ABZSO) and albendazole sulphone (ABZS02), was investiga ted following the oral administration of albendazole (ABZ) (10 mg/kg) in pigs. ABZ parent drug was not detected in plasma at any time post-treatment. ABZSO and ABZSO2 were the analytes recovered in plasma between 0.5 and 30-36 h post-administration of AVZ. ABZSO peak plasma concentration (Cmax) (1.67 ± 0.18 µg/ml) was achieved at a Tmax of 7.67 ± 0.95 h; ABZSO2 Cmax (1.04 ± 0.17 µg/ml) was obtained at 18.0 ± 0.0 h post-treatment. Both metabolites showed a similar elimination half-life (between 2.95 and 3.54 h); however, the anea under the concentration vs time curve (AUC) was significatly higher for the ABZSO, the area under the concentration vs time curve (AUC) was significatly higher for the ABZSO metabolite (23.19 ± 2.81 µg.h/ml) compared to that for ABZSO2 (12.42 ± 1.8 µg.h/ml). The results reported in this anticle describe for the first time the disposition kinetcs of ABZ metabolites in pigs. This preliminary findings contribute to optimize parasite control in swine production.

Key words: Albendazole, pharmacokinetic profiles, bioavailability, pigs.

Introducción

En la crianza intensiva de cerdos los alimentos representan aproximadamente el 80% de los costos de producción (Pinheiro Machado, 1980), y aquellos factores que impiden un óptimo aprovechamiento de los mismos atentan contra la rentabilidad del sistema productivo. La enfermedad parasitaria tanto clínica como subclínica se encuadra dentro de estos factores. La acción patógena de distintos géneros parasitarios de localización gastrointestinal, disminuye el aprovechamiento de los alimentos (Soulsby, 1987). Sumado a esto, la presencia de parásitos pulmonares (Metastrongylus spp.), y larvas de parásitos gastrointestinales con migración hepática y pulmonar (Ascaris sum.), agravan el cuadro disminuyendo el rendimiento productivo del animal. Distintas medidas profilácticas y de manejo son utilizadas en la lucha contra los diferentes géneros parasitarios. Sin embargo, los tratamientos antihelmínticos siguen siendo una herramienta fundamental en los distintos planteos productivos.

Albendazole (ABZ), metil [5-(propylthio)-l Hbenzimidazol-2y1] carbonato, es un antitihelmíntico de amplio espectro perteneciente al grupo de los benzimidazoles (BZD). Presenta actividad contra nematodes, trematodes y cestodes, razones que sumadas a su seguridad y bajo costo han convertido en una droga de amplio uso en medicina humana y veterinaria (Campbell y Rew, 1986). Su efecto antihelmíntico se basa en una selectiva afinidad de la droga por la tubulina del parásito, proteína que al polimizarse da origen a los microtúbulos. Éstos son componentes del citoesqueleto, y están implicados en funciones de división celular y transporte de nutrientes. Tras la unión ABZ-tubulina se rompe el equilibrio dinámico tubulina-microtúbulos, to cual tiende a la despolimerización de microtúbulos, dando lugar a la alteración de funciones celulares vitales para la sobrevida del parásito (Lacey y Prichard, 1986). Este particular mecanismo de acción, determina que concentraciones efectivas de la droga deban alcanzar el sitio de localización parasitaria, por un período de tiempo to suficientemente prolongado como para comprometer la vida del parásito, logrando su muerte y/o eliminación. En la Figura 1 se muestra la secuencia metabólica que ocurre tras la administración de ABZ en diferentes especies animales (Lanusse y col., 1993). El conocimiento del comportamiento farmacocinético de ABZ y sus metabolitos, es decir de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción que el fármaco sigue tras su administración, son de suma importancia para optimizar su eficacia retardando y/o revirtiendo la aparición de resistencia al fármaco.

  Figura 1. Estructura química y secuencia de conversión metabólica de albendazole (ABZ) sulfóxido y ABZ sulfona.

El presente trabajo aporta información sobre los perfiles de concentraciones plasmáticas y cinética de disposición de los metabolitos de ABZ obtenidos tras su administración oral en cerdos.

Materiales y métodos

Animales experimentales

Seis (6) cerdos cruza (Yorkshire-Duroc Jersey), libres de parásitos, con un peso promedio de 84 ± 8,2 kg fueron utilizados en el presente experimento. Los animales fueron alimentados 'ad libitum' con maíz y alimento balanceado en una relación 1:3, durante 30 días previo al tratamiento, con un promedio de ganancia diaria de 949 gramos de peso vivo.

Diseño experimental

Los animales experimentales fueron tratados con ABZ (Anthelmex, 100 mg/ml, Pfizer Inc.), por vía oral a las dosis de 10 mg/kg. Muestras de sangre fueron extraídas de la vena auricular en tubos de 10 ml, acondicionados previamente con 10 µl de heparina (10%) y, respetando los siguientes tiempos: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48 Y 72 h postratamiento. Posteriormente se procedió al centrifugado de las muestras (1500 g), congelando el plasma obtenido a -20 °C hasta el momento de su análisis.

Procedimiento analítico

A un mililitro de plasma de le agregó 10 µl de oxibendazole (OXB) (100 µg/ml) (estándar interno), efectuándose la inyección del mismo en cartuchos Sep Pak C18 (part. 51910, Waters Associates, Milford, MA, USA), previamente acondicionados con 5 ml de metanol (100%), y 5 ml de fosfato de amonio (0,017 M, pH 5,5). La matriz fue modificada eluyendo secuencialmente 20 ml de agua destilada, 0,5 ml de metanol (40%), 0,4 ml de metanol (100%), para finalmente eluir los analitos en 2,5 ml de metanol (100%). Un volumen final de 0,5 ml se obtuvo por evaporación en atmósfera de nitrógeno. Las muestras se conservaron refrigeradas a 4 °C hasta el momento de inyección en un cromatógrafo líquido de alta performance (HPLC).

El equipo HPLC (LKB, Bromma, Suecia), con un detector ultravioleta (Modelo 2141, lectura 292 nm), y una bomba de gradiente (Modelo 2249), fue utilizado para la cuantificación de estándar interno y los distintos metabolitos presentes en las muestras. La separación de los mismos se realizó con una columna fase reversa Bondex 10C18 de 300 x 3,9 mm (Phenomenex, CA, USA). Durante la corrida cromatográfica la fase móvil estuvo formada por acetonitrilo/acetado de amonio (0,025 M, pH 5,5), en las siguientes proporciones: 27:73 (6 min), 45:35 (9 min), y 27:73 (2 min). Se dio a la columna un tiempo de equilibrio de 1 min previo a la inyección, manteniéndose durante toda la corrida un flujo de 1,2 ml/min.

La ideantificación de ABZ, albendazole sulfóxido (ABZSO) y albendazole sulfona (ABZS02) se realizó en base a los tiempos de retención de estándares de referencia de óptima pureza (97-99%). Soluciones estándares fueron utilizadas para obtener las respectivas curvas de calibración. Los coeficientes de correlación (r) para los diferentes metabolitos en el rango entre 0,005 y 3 µg/ml resultaron entre 0,970 y 0,995. La concentración de los diferentes metabolitos fue calculada comparando las áreas bajo el pico de los mismos con la del estándar interno, utilizando el Nelson Software (Nelson Analytical, Inc. CA, USA), en una computadora AT 386. Los tiempos de retención fueron 5,70 (ABZSO), 7,30 (ABZSO2, 12,10 (OXB, estándar interno), 15,15 min (ABZ). Los límites de detección plasmática fue de 0,005 (ABZSO y ABZSO2) y 0,01 (ABZ) µg/ml.

Análisis farmacocinético de los datos

Las curvas concentración plasmática vs tiempo para ABZSO y ABZSO2, se realizaron en base a los valores individuales de concentración obtenidos para cada metabolito. El análisis farmococinético se llevó a cabo utilizando el programa PKCALC (Shumaker, 1986) en una computadora AT 386 IBM compatible. La siguiente ecuación biexponencial (Gibaldi y Perrier, 1982) fue la que resultó más apropiada para describir la cinética plasmática de los metabolitos de ABZ:

Cp = Be-st-Be-kt

donde CP = concentración plasmática a un tiempo t, luego de la administración (μg/ml), B = concentración a tiempo cero extrapolada de la fase de eliminación (μg/ml), e = base de los logaritmos naturales, (β = constante de eliminación (h-1) y K = constante de absorción (Kab) o constante de primer orden de formación de metabolitos (Kfor) (utilizada en este caso para ABZSO y ABZSO2) (h-1). Kfor fue obtenida a partir de los datos de concentraciones de plasma, usando el método de residuales (Gibaldi y Perrier, 1982). La pendiente de la línea de regresión de la fase de eliminación (β ) fue calculada por el método de los cuadrados mínimos. Kflor y b, fueron utilizadas para calcular la vida media de formación (T 1/2 for) y la vida media de eliminación (T1/2 el), respectivamente, a partir de las siguientes ecuaciones:

 

El intervalo de tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y su detección en plasma (Tpo. lag), la concentración máxima plasmática (Cmax), de los metabolitos sulfóxido y sulfona y el tiempo en que la misma se obtuvo (Tmax), fueron determinados a partir de la cuya concentración vs tiempo para cada metabolito. El área bajo la curva concentración plasmática vs tiempo (ABC) fue calculada utilizando el método de los trapezoides (Baggot, 1977), extrapolando al infinito por división del valor de la menor concentración plasmática detectada por la constante de eliminación (B). La teoría del momento matemático fue utilizada para calcular el tiempo medio de residencia (TMR) para los metabolitos de ABZ en el organismo, aplicando la siguiente ecuación (Perrier y Mayersohn, 1982):  
 
donde ABC y Kab fueron definidos anteriormente y ABMC es el área bajo un momento de la curva concentración vs tiempo desde cero al infinito (Gibaldi y Perrier, 1982).

Resultados

Sólo los matabolitos ABZSO y ABZSO2 se detectaron en plasma tras la administración de ABZ en cerdos en el presente estudio experimental. Ambos metabolitos fueron detectados en el período de tiempo comprendido entre los 0,5 y 30-36 hs postratamiento. Las concentraciones plasmáticas promedio para ABZSO y ABZSO2 obtenidas tras la administración oral de ABZ, se presentan en la Figura 2.

Figura 2. Curva de concentraciones plasmáticas de albendazole sulfóxido (ABZSO) y albendazole sulfona (ABZSO2) en cerdos, tras la administración de albendazole (ABZ) en forma oral a la dosis de 10 mg/kg. 

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos para ABZSO y ABZSO2 tras la administración oral de ABZ (10 mg/kg) pueden observarse en la Tabla 1 y 2, respectivamente. La rápida detección plasmática de ABZSO y ABZSO2 (Tpo. Lag: 0,92 ± 0,12 y 1,88 ± 0,33 h, respectivamente), coincide con una corta T1/2for, que varió entre 2,44 ± 0,05 h para el metabolito sulfóxido y 2,59 ± 0,33 h para ABZSO2. El Cmax alcanzado por ABZSO fue de 1,67 ± 0,18 μg/ml, mientras que 1,04 ± 0,17 μg/ml fue el valor que correspondió a ABZSO2. Los tiempos en que fueron obtenidas las máximas concentraciones (Tmax) variaron entre 7,67 ± 0,95 h y 18,00 ± 0,00 h para ABZSO y ABZSO2, respectivamente. El ABC correspondiente a ABZSO (23,29 ± 2,81 pg.h/ml) fue superior al de ABZSO2 (12,42 ± μg.h/ml). La T1/2β para el metabolito sulfóxido fue de 3,54 ± 0,25 h, mientras que para la sulfona resultó de 2,95 ± 0,52 h. En las figuras 3 y 4 y en tabla 3 se presenta la comparación de resultados farmacocinéticos para los metabolitos de ABZ en diferentes especies.  

TABLA 1 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA ALBENDAZOLE SULFÓXIDO (ABZSO) OBTENIDOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE ALBENDASOLE (ABZ) EN CERDOS, A LA DOSIS DE 10 MG/KG

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

ANIMAL #

X ± SEM

      1

     2

     3

     4

   5

 6

Kflor

(h1)

0,270

0,283

0,266

0,300

0,294

0,291

0,284 ± 0,006

T1/2for

(h)

2,56

2,44

2,60

2,31

2,36

2,38

244 ± 0,05

Tpo. lag

(h)

0,70

0,87

0,47

1,06

1,25

1,18

0,98 ± 0,12

Cmax

(µg/ml)

1,72

1,45

1,26

2,11

1,20

2,26

1,67 µ 0,18

Tmax

(h)

8,0

6,0

6,0

6,0

8,0

12,0

7,67 ± 0,95

ABC

(μg.h/ml)

24,44

19,93

17,84

27,75

15,53

34,08

23,28 ± 2,81

Kel

(h-1)

0,187

0,192

0,171

0,164

0,253

0,258

0,204 ± 0,017

T1/2el

(h)

3,70

3,61

4,05

4,23

2,94

269

3,84 ± 0,25

TMR

(h)

6,59

6,82

6,70

7,49

7,73

7,56

7,15 ± 0,20

ABC ABZSO/ABZSO2

 

1,58

1,97

2,41

2,25

1,59

1,75

1,93 ± 0,06

PDP

(h)

0,5-30

0,5-30

0,5-30

0,5-30

0,5-30

0,5-30

0,5-30

Kflor: constante de formación . Tpo lag: tiempo transcurrido desde la administración del fármaco hasta la aparición  plasmática del metabolito. Cmax: concentración plasmática máxima. Tmax: Tiempo en que se obtiene el Cmax.ABC: áerea bajo la curva  concentración vs tiempo. Kel: constante de eliminación. T½ el : tasa media de eliminación. TMR: tasa media de resistencia ABC ABZSO/ABZSO2:  cuociente entre el ABC del metabolito ABZSO y el ABC del metabolito ABSZO2. PDP: periodo de detección en plasma.

TABLA 2 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA ALBENDAZOLE SULFONA (ABZS02) OBTENIDOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE ALBENDAZOLE (ABZ) EN CERDOS, A LA DOSIS DE 10 MG/KG.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

ANIMAL #

 X ± SEM

1

 2

3

4

5

6

Kflor

(h1)

0,358

0,267  0,177

 0,285

0,277

0,429

0,299 ± 0,035

T1/2for

(h)

1,94

2,60  3,91

2,43

3,05

1,62

2,59 ± 0,33

Tpo. lag

(h)

2,53

2,12   0,22

2,24

1,98

2,39

1,88 ± 0,34

Cmax

(μg/ml)

1,33

0,89   0,51

1,10

0,75

1,68

1,04 ± 0,17

Tmax

(h)

18

18    18

18

18

18

18 ± 0,00

ABC

(μg.h/ml)

15,43

7,39 7,39

12,34

9,74

19,51

12,42 ± l,80

Kel

(h-1)

0,349

0,139   0,139

0,276

0,175

0,427

0,271 ± 0,006

T1/2el

(h)

1,98

4,98   4,98

2,51

3,96

1,62

2,96 ± 0,52

TMR (h) 11,72 8,52 8,52 12,09 10,81 13,03 11,37 ± 0,64

PDP

(h) 

0,5-48

0,5-48 0,5-48

0,5-48

0,5-48

0,5-48

0,5-48

Kflor: constante de formación. Tpo lag :tiempo tarnscurrido del fármaco hasta la aparición plasmática  del metabolico. Cmax:concentración plasmática máxima. Tmax: Tiempo en que obtiene el Cmax ABC: área bajo la curva concentración vs tiempo. Kel: constante de eliminación T½el : tasa media de eliminación TMR: tasa media de resistencia PDP: período  de detección en plasma.

TABLA 3 COMPARACIÓN DE PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS OBTENIDOS PARA ALBENDAZOLE SULFÓXIDO (ABZSO), TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE ALBENDAZOLE (ABZ) EN DISTINTAS ESPECIES

ESPECIE

                      PARÁMETROS  FARMACOCINÉTICOS

Cmax (ug/ml)

Tmax (h)

ABC (µg.h/ml)  

PDP (h)

Bovinos (l)

0,82 ± 0,09

11,25 ± 0,52

10,3 ±l,0

1,0-30

Caprinos (2)

0,94 ± 0,04

9,0 ± 1,4

23,6 ± 3,8

0,5-48

Ovinos (3)

1,41± 0,24

10,7 ± 1,4

42,3 ± 9,9

2,0-48

Cerdos (4)

1,67 ± 0,18

7,67 ± 0,95

23,29± 2,81

0,5-36

Humanos (5)

0,20 ± 0,15

2,35 ± 1,00

2,00 ± 2,77

0,5-24

(1) tratamiento intrarruminal (10 mg/kg) (Lanusse y col., 1994), (2) tratamiento intrarruminal (4,75 mg/kg) (Hennessy ycol., 1993),(3) tratamiento intrarruminal (4,75 mg/kg (Hennessy y col.,1993), (4) tratamiento oral (10 mg/kg) (presente artículo), (5) tratamiento oral (6.5 mg/kg) (Breckenridge, 1988). Cmax: Concentración plasmática máxima. Tmax: Tiempo en el que se obtiene el Cmax. ABC: Área bajo la curva concentración vs tiempo. PDP: Período de detección en plasma.

 

Figura 3. Proporciones de albendazole sulfóxido (ABZSO) y albendazole sulfona (ABZSO2) obtenidas tras la administración de albendazole (ABZ) en distintas especies y calculadas como porcentaje de la sumatoria de áreas bajo la curva (ABC). los datos fueron tomados de las siguientes referencias: Bovinos (Lanusse y col., 1994), Ovinos (Hennessy y col., 1993), Caprinos (Hennessy y col., 1993), Cerdos (presente artículo), Humanos (Brecknridge, 1988). 

 

Figura 4. Comparación de concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) y cociencte de área bajo la curva (ABC) albendazole sulfóxido/albendazole sulfona (ABZSO/ABZSO2), en cerdos y bovinos). 

Discusión

ABZ fue administrado a los animales en forma de suspensión en el presente estudio experimental. Tras la administración oral, la suspensión antihelmántica llega al estómago donde se mezcla con el contenido del mismo. Para estar en condiciones de ser absorbido un fármaco administrativo por vía oral, debe primero disolverse en los fluidos digestivos, a partir de la forma farmacéutica en la que se encuentre.

Tal como ocurre para otros antihelmánticos BZD-metilcarbamatos, la disolución de ABZ se ve favorecida por el bajo pH gástrico (Lanusse y Prichard, 1993). Dependiendo del tiempo de vaciado gástrico, esta tasa de disolución será más o menos eficiente. Tras la disolución, la droga en solución puede existir bajo dos diferentes formas: ionizada y no ionizada; siendo está última la que presenta caracterásticas de mayor liposolubilidad. ABZ es una droga con caracterásticas de base débil, con una constante de disociación (pK) de 7,5, to que determina que en medio ácido se encontrará mayoritariamente en forma ionizada, y por to tanto será incapaz de atravesar las membranas biológicas. Sin embargo en el estómago del cerdo, la región cardial posee pH más elevado (Gürtler y col., 1971), permitiendo que parte de la droga pueda ser absorvida a este nivel. El análisis de la ecuación de Henderson-Hasselbalch (Baggot, 1977), nos permite una más clara comprensión de estas diferencias.

Según la misma:

pH - pK = log

(concentración de la base no ionizada)    (concentración de la base ionizada)

Si asumidos hipotéticamente, que la mayor parte del estómago tendría un pH = 2,5, la resolución de la ecuación anterior resultaría:

 

Por otro lado, para la región cardial, con un pH aproximado de 6,5, tenemos:

 

Se explica de esta forma la mayor disponibilidad de droga bajo la forma no ionizada (liposoluble) en la región cardial, ya que cada 10 moléculas de droga ionizada existe 1 en condiciones de ser absorbida, mientras que en el resto del estómago sólo habrá una molécula en forma no ionizada por cada 100.000 moléculas ionizadas. De esta forma, las diferencias de pH en las diferentes porciones del estómago del cerdo, pueden dar lugar a un patrón de absorción diferente de acuerdo a la zona anatómica gástrica que se considere. De todas formas las condiciones ideales para la absorción de ABZ, ya disuelto en el fluido ácido del estómago, se dan bajo condiciones de pH intestinal.

La mayor parte del tiempo abandona gradualmente el estómago junto a la porción predigerida del alimento, de acuerdo al patrón de contracciones pilóricas, determinado por las características fisicoquímicas de la ingesta. En intestino delgado la presencia de un pH próximo al pK de la droga, determina que una mayor proporción de la misma se encuentre bajo la forma no ionizada, aumentando de esta forma la absorción. Una vez absorbido, ABZ llega por la circulación portal al hígado, donde es rápidamente metabolizado (sulfoxidación) por la actividad microsomal hepática a ABZSO (Lanusse y Prichard, 1993), metabolito que conserva actividad farmacológica (Lubega y Prichard, 1991). Posteriormente ABZSO es metabolizado a ABOZSO2 metabolito inactivo (ver Figura 1). Este efecto de primer pasaje, por el cual ABZ es eficientemente convertido en ABZSO y no alcanza la circulación sistémica, ha sido también descripto en ruminales (Lanusse y Prichard, 1993). El eficaz metabolismo oxidativo que sufre ABZ, puede verse reflejado en la no detección plasmática del mismo y la rápida aparición de ABZSO en plasma (Tpo. lag = 0,92 ± 0,12). Si bien la actividad farmacológica de ABZSO no iguala a aquella de ABZ (esto esta dado por una menor afinidad por la tubulina del parásito) (Lubega y Prichard, 1991), dicho metabolito es el responsable de la eficacia de la droga contra parásitos localizados fuera del tracto gastrointestinal (Lanusse y Prichard, 1993). Por otro lado, la droga en circulación es más importante desde el punto de vista del efecto antihelmíntico sobre nematodes gastrointestinales, que la droga que atraviesa el tubo digestivo sin absorberse para ser eliminada con las heces (Hennessy y Prichard, 1981). Por este motivo, resulta µg.h/ml), con un Cmax también mayor para el metabolito activo sulfóxido (Tabla 1 y Tabla 2). La secuencia metabólica descrita en la Figura 1, se ve también reflejada en los tiempos de obtención de los picos de concentración plasmática para cada metabolito. En efecto, el Tmax para ABZSO fue obtenido más tempranamente que aquel para el metabolito sulfona (Tablas 1 y 2). Esto coincide con to reportado para ambos metabolitos de ABZ en otras especies (Lanusse y Prichard, 1993). Tanto ABZSO como ABZSO2 son rápidamente eliminados, siendo similares sus T½β (3,54 ± 0,25 y 2,95 ± 0,52 h para ABZSO y ABZSO2 respectivamente). El eficaz metabolismo y posterior eliminación determinan una detección plasmática que no va más allá de las 36 h postratamiento.

El comportamiento farmacocinético de ABZ ha sido previamente descripto en bovinos (Lanusse y col., 1994: Prichard y col., 1985), ovinos (Henessy y col., 1993) y humanos (Breckenridge, 1988). Existen ciertas características que diferencian la disposición plasmática de ABZ en porcinos y bovinos. La absorción de la droga a partir de su administración oral es sustancialmente más rápida en cerdos. En bovinos la formulación antihelmíntica alcanza en una primera instancia el rumen, distribuyéndose en el gran volumen del mismo. El tiempo que el fármaco demore en llegar al intestino, principal sitio de absorción, dependerá del tiempo de tránsito de la ingesta, prolongado en esta especie por la particular disposición anatómica de su sistema digestivo. En cerdos la droga alcanza primeramente el estómago para posteriormente pasar al intestino. Es obvio que el tránsito rumen → retículo → omaso → abomaso → intestino, demorará más tiempo que el pasaje estómago → intestino que ocurre en el cerdo. En efecto, el tiempo de transito gastrointestinal en bovinos es de 68,8 ± 28,2 h (Warner, 1981) mientras que en cerdos es de aproximadamente 19 ± 6 h (Gürtler y col., 1971). Si bien existe cierta absorción de fármacos BZD a nivel ruminal (Hennessy, 1993) y posiblemente también exista a nivel gástrico en el cerdo, el intestino es el principal sitio de absorción de ABZ. El mayor aporte a la disponibilidad plasmática de ABZSO proviene de ABZ absorbido a nivel intestinal, de ahí que la aparición del metabolito en plasma se vea sustancialmente influenciada por el tiempo que demore en llegar la droga madre al intestino. Esto se refleja en un Tpo. Lag más corto para ABZSO en cerdos con respecto a bovinos (0,92 ± 0,12 vs 2,70 ± 0,18 h, respectivamente). También, el Tmax alcanzado por ABZSO resultó ser más temprano en cerdos (7,67 ± 0,95 h) comparado con aquel reportado para bovinos (11,25 ± 0,42 h).

Por otro lado, la tasa de oxidación (sulfonación) de ABZSO a ABZSO2 parece ser menor en cerdos. En bovinos las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) alcanzadas por el metabolito ABZSO2 duplican a las drogas para ABZSO, lo cual estaría dado por una eficaz y rápida oxidación del metabolito sulfóxido. En cerdos ocurre lo contrario, ya que tanto el Cmax como el ABC correspondiente a ABZSO, son mayores que los obtenidos para el metabolito sulfona (ver tablas 1 y 2). El cociente de áreas bajo la curva ABZSO/ABZSO2 refleja la capacidad de oxidación hepática (Benchaoui y col., 1993). Comparando este cociente se hacen más claras las diferencias, ya que dicho valor es de 1,87 para cerdos y 0,43 para bovinos; esto resulta del mayor ABC para ABZSO obtenida en cerdos, mientras que cerdos. En bovinos las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) alcanzadas por el metabolito ABZSO2 duplican a las logradas para ABZSO, lo cual estaría dado por una eficaz y rápida oxidación del metabolito sulfóxido. En cerdos ocurre lo contrario, ya que tanto el Cmax como el ABC correspondientes a ABZSO, son mayores que los obtenidos para el metabolito sulfona (ver tablas 1 y 2). El cociente de áreas bajo la curva ABZSO/ABZSO2 refleja la capacidad de oxidación hepática (Benchaoui y col., 1993). Comparando este cociente se hacen más claras las diferencias, ya que dicho valor es de 1,87 para cerdos y 0,43 para bovinos; esto resulta del mayor ABC para ABZSO obtenida en cerdos, mientras que el ABC para ABZSO2 es mayor en los bovinos (ver Figura 3 y Figura 4). En ovinos Hennessy y col (1993), encontraron posterior al tratamiento con ABZ a la dosis de 4,75 mg/kg, un cociente de ABC ABZSO/ABZSO2 = 3,18. En cabras (tratamiento oral con ABZ a la dosis de 4,75 mg/kg) (Hennessy y col., 1993), se obtuvieron valores de cociente ABC ABZSO/ABZSO2 = 1,80. Estos resultados demuestran la existencia de diferencias significativas en la biotransformación de ABZ en diferentes especies. La existencia de un comportamiento metabólico diferente en el cerdo, se desprende del análisis de la figura 3. En base a la relación ABZSO/ABZSO2 se podría pensar que el proceso oxidativo en cerdos tenga un patrón semejante al descripto en ovinos y caprinos, pero muy diferente al descripto en bovinos (ver Figura 3 y Tabla 3).

En caninos el bajo perfil plasmático de los fármacos BZD puede explicarse por la escasa disolución que alcanza la droga en el tracto gastrointestinal (Marriner, 1986). El menor tiempo de vaciado gástrico determina que solo una pequeña parte de la dosis total administrada logre disolverse, perdiéndose por materia fecal el resto de la droga, sin que desarrolle actividad biológica. Por esta razón, la administración de dosis simples del antihelmíntico resultan pobremente efectiva contra los géneros parasitarios más comunes (LeRoy, 1986; Campbell y Rew, 1986; Marriner, 1986). Resultados similares en cuanto a la baja biodisponibilidad plasmática de ABZ, han sido descriptas en humanos (Breckenridge, 1988); esto es atribuido a la pobre disolución y baja absorción digestiva de esta droga, por causas similares a las explicadas para caninos (McKellar y Scott, 1990; Lanusse y Prichard, 1993).

El comportamiento farmacocinético.de ABZ en cerdo, a pesar de su condición de monogástrico y con las diferencias ya discutidas, se asemejan más al descripto para pequeños rumiantes, tal como se desprende del análisis de los resultados cinéticos comparativos presentados en este artículo (ver figura 3 y tabla 3). La explicación estaría dada porque en la especie porcina el estómago representa el 30% de la capacidad total de su tubo digestivo, y aún tras ayuno de 24 h no se logra el vaciamiento del mismo (Gürther y col., 1971). Por lo tanto a este nivel la formulación antihelmíntica quedaría alojada un cierto tiempo y, beneficiado por el bajo pH estomacal, se lograría una correcta disolución de la droga en el fluido digestivo en que se encuentra. Como fue mencionado anteriormente, la disolución de una droga es el paso previo a la absorción de la misma, y limita la biodisponibilidad de fármacos que como en este caso son administrados por una vía enteral. Esto explica entonces los mayores perfiles plasmáticos de los metabolitos de ABZ en cerdos, en comparación con otras especies monogástricas. Los datos obtenidos en este experimento nos permiten inferir que, de manera similar a los resultados observados tras el uso de FBZ en cerdos (LeRoy, 1986; Campbell y col., 1986), la administración de una dosis única de ABZ (10 mg/kg), resultaría de elevada eficacia contra los principales géneros parasitarios gastrointestinales, a excepción de Trichuris suis, donde sería necesario prolongar el tratamiento, dado la baja suceptibilidad del género a los diferentes fármacos antihelmínticos en general.

La utilidad de ABZ en la lucha contra la enfermedad parasitaria, ha quedado demostrada en múltiples oportunidades. El entendimiento de su comportamiento cinético y el estudio de la influencia que sobre el mismo pueden ejercer la dinámica digestiva, el metabolismo del animal y las distintas condiciones de manejo (dieta, sanidad, etc.), permitirán una adecuada utilización de la droga, que en definitiva se traducirá en un mejoramiento del sistema productivo. Los resultados presentados en este artículo representan un aporte original en la dirección mencionada.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece los servicios prestados, la disponibilidad de instalaciones y animales experimentales por parte de las autoridades de la Escuela Granja Ramón Santamarina, Tandil. Se aprecia la colaboración desinteresada del Dr. Domenech y el Sr. Arrieta. La asistencia técnica de las siguientes personas se agradece enormemente: Pablo Sansano, Pablo Romero, Jorge Jhons.

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Recibido el 25 de Julio de 1994, aprobado el 28 de Octubre de 1994.